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Este es un extracto proveniente del tomo II de la enciclopedia del cáncer, dedicado a la microbiota. He creído conveniente resaltar, en estos días de verano, tan proclives a incrementar el consumo de carbohidratos, la importancia de ciertos metabolitos provenientes de la actividad de las bacterias intestinales y su similitud con los cuerpos cetónicos, para entender cómo el organismo alcanza los mismos fines por distintos medios.
Y hablaremos del ácido graso producido por la microbiota con efectos más beneficiosos: el butirato.
La digestión de los microbios
El intestino delgado es el lugar donde se produce la mayor parte de lo que llamamos digestión. Los enterocitos median en la absorción de nutrientes y ‘captan’ la mayor parte de los carbohidratos, proteínas y grasas (estas últimas gracias a las sales biliares).
Pero hay carbohidratos que no pueden ser metabolizados por nuestras enzimas y, por tanto, no pueden ser digeridos y aprovechados directamente por nuestro organismo, aunque sí por los microbios que nos habitan, sobre todo por los del intestino grueso. Algunas proteínas que han escapado del proceso digestivo también pueden ser fermentadas.
Dichos microbios metabolizan mediante fermentación esos carbohidratos no digeribles y generan ácidos grasos de cadena corta (acetato, butirato y propionato, en una proporción aproximada de 60:20:20, aunque también otros menos abundantes como el valerato), gran parte de los cuales se usan como combustible por los colonocitos y otras células.
Se producen también otros metabolitos como consecuencia de dicha fermentación, diferentes según la especie bacteriana que lleve a cabo el proceso, y que influirán de una u otra manera en el resto del organismo.
Los ácidos grasos de cadena corta (SCFA)
Los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) están involucrados en una gran cantidad de procesos e influyen positivamente, como veremos, en multitud de dolencias. Aunque los veterinarios conocen desde hace décadas su importancia en la salud de los rumiantes, sólo desde los años 80 del siglo XX se comenzó a comprender su importancia en la salud humana (estudio).
- La familia de gram-negativos Bacteroidetes incluye dos grandes grupos: Bacteroides y Prevotella, que producen sobre todo Propionato.
- La familia de Firmicutes produce sobre todo butirato y son fermentadores especializados en polisacáridos indigeribles (fibra soluble y almidón resistente).
- La familia de Actinobacterias (como los Bifidobacterium), de Proteobacteria (como la Escherichia Colli) o de Verrucomicrobia (como los Akermansia mucinophila) son menos abundantes pero su desequilibrio influye especialmente en diversas dolencias (estudio).
A veces se produce una sinergia entre determinadas cepas: tal vez alguna no puede aprovechar directamente determinado sustrato, pero sí los metabolitos resultantes de la fermentación de ese sustrato por otra cepa que sí tiene esa capacidad.
Se ha demostrado que el principal trasvase ocurre entre acetato y butirato, menos entre butirato y propionato, y casi no hay flujo desde propionato y acetato. Por lo tanto, el acetato puede ser un buen sustrato para la fabricación de butirato, que no sólo procederá de la fermentación directa de algunas fibras y almidones por parte de bacterias.
De entre todos los subproductos del metabolismo de los microbios intestinales, los ácidos grasos de cadena corta (sobre todo el butirato) son los que producen un impacto más significativo. Por lo tanto, los patrones dietéticos influirán sobre la composición de la microbiota y los metabolitos que ésta genera, que a su vez favorecerán o dificultarán un entorno de salud (estudio).
Parte de los SCFA se usan como combustibles por los colonocitos, y el resto se envían al hígado por la vena hepática para ser metabolizados. El propionato entra en el ciclo de la gluconeogénesis (se usará, por tanto, para fabricar nueva glucosa, tengamos esto en cuenta), mientras que acetato y butirato entrarán en la ruta de biosíntesis lipídica (aludiremos a ellos en otros apartados del libro).
Los efectos en general beneficiosos de los SCFA, en especial el butirato, se han venido demostrando en numerosos estudios y afectan al metabolismo, el sistema inmune y la inflamación y, por lo tanto, a cualquier enfermedad crónica (estudio, estudio).
Afinidad entre SCFA y cuerpos cetónicos
Los SCFA y los cuerpos cetónicos guardan, además, curiosas similitudes en cuanto sus mecanismos de acción (y comprensibles: el butirato y el betahidroxibutirato son análogos estructurales, y en bioquímica función es igual a estructura) (estudio), sugiriendo que una dieta cetogénica que utilice las fuentes de carbohidratos y proteínas adecuadas para no salir de cetosis y nutrir, además, adecuadamente el intestino, ejercerán una poderosa acción antitumoral.
Se creía que de entre todos los SCFA, era sobre todo el butirato el que nutría a los colonocitos, pero hay estudios que aseguran que es el acetato el combustible principal (estudio).
Sea cual sea el ácido graso metabolizado, los SCFA se oxidan en los colonocitos y el producto de ese metabolismo serán… cuerpos cetónicos, que podrán usarse por el organismo para nutrir células no tumorales. Curioso cómo la ingestión de un carbohidrato puede conducir a una producción de cetonas.
Es decir, los subproductos del metabolismo de las bacterias intestinales son “energía y ladrillos” para el resto del organismo. La alimentación de primates como el gorila, basada principalmente en plantas, conduce a una sobreproducción de SCFA en el colon para compensar la ausencia de grasas y proteínas en la dieta. Las plantas que come son metabolizadas por las bacterias intestinales, que proporcionan los aminoácidos y grasas que el gorila necesita (artículo). Probablemente podamos extraer unas 2 kcal de energía por gramo de fibra.
Entre todos los SCFA probablemente aporten un 10% de todas las calorías totales en una dieta occidental, seguramente más en una dieta de cazadores-recolectores o basada en agricultura ancestral (como más tarde veremos) y aún más en herbívoros como el gorila, equipado como viene con un intestino que aprovecha con gran eficiencia los vegetales que consume.
“Traduciendo” las dietas al común denominador
Al comparar los sistemas digestivos del gorila (totalmente vegetariano) y del humano, vemos que el gorila posee un intestino delgado relativamente más pequeño que el humano y un enorme colon repleto de bacterias fermentadoras y productoras de toneladas de ácidos grasos de cadena corta.
Al ‘traducir’ los niveles de macronutrientes ingeridos tras la fermentación intestinal, nos encontramos con que los ratios de las comidas del gorila (ya aprovechables por el resto del organismo tras el paso fermentativo intestinal) se asemejan a un 20% de proteína, 13% de carbos y 66% de grasas. Casi una dieta cetogénica. Tal vez algo similar (aunque no tan extremo) a lo que suceda en el intestino de un humano vegetariano alimentado con grandes cantidades de fruta y verdura (y con poca cantidad de cereales).
¿Podríamos establecer la hipótesis de que el organismo humano está preparado para ‘traducir’ la dieta, sea cual sea su proporción, a unas similares proporciones de macronutrientes finales utilizables, independientemente de las proporciones ‘de entrada’ de macronutrientes, a condición de que lo que consuma sea comida real, que el organismo ‘interprete’ como tal? No parece una hipótesis descabellada.
Tal vez por eso culturas que han consumido dietas de muy variado porcentaje de macronutrientes y fuentes muy heterogéneas de alimentación presentan similares cotas de salud. Los predominantemente vegetarianos por obtener abundantes grasas de cadena corta de la fermentación, y los que consumen abundantes alimentos de origen animal por obtener las grasas de la dieta. Y todos por entrar de forma periódica en cetosis gracias a los ayunos y al esfuerzo físico constante.
Los animales carnívoros absolutos, por el contrario, tienen relaciones inversas al gorila entre su intestino delgado y grueso, que es muy corto por no necesitar fermentar carbohidratos.
Eso afianza la idea de que somos omnívoros, preparados para consumir todo tipo de comida. En realidad, no sólo podemos, sino que debemos hacerlo, sin dejar de lado alimentos de origen animal ni de origen vegetal. No hay ni una sola dieta ancestral, a lo largo y ancho del mundo, pese a presentar entre ellas grandes variaciones en las proporciones de macronutrientes, que no sea omnívora, con variaciones que dependen de latitud y estacionalidad.
Una de las posibles razones por las cuales la producción de SCFA previene el cáncer de colon es porque, cuando no hay suficiente cantidad de ácidos grasos, las células intestinales inhiben su respiración e incrementan su autofagia, dos particularidades ligadas al metabolismo de las células cancerígenas, y que analizo en el tomo III de esta serie de libros, dedicado al metabolismo tumoral. Los SCFA, producidos en suficiente cantidad, estimulan la respiración y la oxidación de ácidos grasos e impiden la transformación de los colonocitos hacia un fenotipo tumoral (estudio).
Además, los SCFA incrementan la oxidación de ácidos grasos en el cuerpo e inhiben su síntesis, razón por la cual tienen efectos antiobesogénicos pero también antitumorales: las células cancerígenas presentan un alto grado de síntesis de ácidos grasos para crear las nuevas membranas de sus células en constante crecimiento, y se ve bloqueada por la presencia de los SCFA (estudio). En otros apartados del libro aclararemos este punto, que es contradictorio con el papel que butirato y acetato juegan en la síntesis de ácidos grasos.
Se ha demostrado la implicación de los SCFA en la regulación inflamatoria. Recordemos del tomo I, dedicado al sistema inmunitario, que eso implica modular determinadas especies inmunitarias y las citoquinas que segregan: TNF-α, IL-2, IL-6 e IL-10 (estudio). Adicionalmente, suprimen las respuestas inflamatorias mediadas por neutrófilos (estudio).
El Butirato
Producido sobre todo por la fermentación de almidón resistente y ciertas fibras dietéticas solubles. La capacidad de producir butirato no se limita a determinada familia de bacterias, aunque es más habitual en algunos grupos de la familia firmicutes (estudio).
Presenta estas otras importantes funciones, adicionales a su papel como combustible intestinal:
- Epigenéticas: al inhibir la histona deacetilasa (similar a como hacen cuerpos cetónicos como el betahidroxibutirato), tiene efectos inmunomoduladores, de inhibición tumoral, de reducción del estrés oxidativo, etc (estudio) Aunque los otros SCFA también inhiben la deacetilasa, su capacidad es especialmente relevante en el Butirato.
- Mejora la sensibilidad a la insulina e incrementa el gasto de energía en ratones (estudio).
- Los enemas de butirato han mostrado acción terapéutica contra la colitis ulcerosa (estudio)
- El butirato está involucrado en la salud de la mucosa intestinal y asegura su integridad física. Más adelante veremos la importancia de mantener dicha integridad e impedir la permeabilidad intestinal (estudio)
- Además, promueve la secreción de mucinas que regeneran la capa que protege al epitelio intestinal (estudio)
Los enfermos de diabetes tipo 1 tienen una microbiota diferente, con una una escasa representación de bacterias productoras de Butirato (estudio).
Hablaremos más adelante de la comunicación entre el intestino y el cerebro, y cómo enfermedades aparentemente no relacionadas, como el desorden bipolar o el autismo mejoran con un tratamiento de probióticos. Es probable que la razón radique en la proliferación de especies productoras de butirato (estudio).
Es el SCFA que ha mostrado más claras y evidentes acciones antitumorales y promotoras de la salud, y tal vez una de las razones es su influencia en la inmunidad: como dije en este artículo, un elevado ratio TH1/TH2 es fundamental para potenciar la defensa inmunitaria citotóxica antitumoral. El butirato eleva ese ratio, que potencia las especies defensivas y sus citoquinas antiinflamatorias, como la IL-4 y el interferón gamma (estudio).
Los pacientes de cáncer a quienes se les ha extraído parte del colon, sobre todo el colon proximal (lado derecho), que produce más cantidad de SCFA (y que, por tanto, ha visto mermada su capacidad para fermentar carbohidratos) tal vez deberían considerar un aporte exógeno de butirato, en forma de suplemento y tomar regularmente mantequilla orgánica o Ghee, relativamente rica en butirato (de hecho, el butirato toma su nombre de ‘butter’, mantequilla en inglés).
Por lo tanto, a la hora de diseñar la dieta debemos asegurarnos de nutrir a las bacterias productoras de butirato con los carbohidratos adecuados.
Se han estudiado cápsulas de liberación entérica, para retrasar la liberación del butirato y que se absorba allí donde debería aparecer de forma natural (artículo).
Propuesta de suplemento:
Excelente información, Alfonso. Como siempre.