Glucosa y cáncer

LIBRE ACCESO.

Una de las frases que más han calado entre el público general al respecto del cáncer es la de que “se alimenta de glucosa”. Y es básicamente cierta.

El problema es que carece de matiz, y el demonio radica en los detalles. El cáncer “se alimenta” de bastantes más cosas y mediante procesos de gran complejidad. La imprecisión de esa frase ha abierto la puerta a dos grandes problemas:

• Que personas mal informadas del lado “alternativo”, desesperadas por encontrar soluciones simples a problemas complejos, hagan afirmaciones falsas como que “si eliminas el azúcar y los carbohidratos de tu dieta matarás de hambre al tumor”.
• Que manipuladores del lado contrario, afines al sistema, usen esa exageración como forma de ridiculización y, peor aún, para advertir que, ya que el cáncer “come” muchas cosas, es inútil restringir nada.

En esa lucha de dicotomías infantiles entre el todo y la nada; en esa carrera entre ignorancia y mala fe, pierden siempre los enfermos y la verdad.

Por eso en este artículo trataré de explicar los difíciles matices que rodean al metabolismo tumoral de la forma más sencilla que pueda.

El efecto Warburg

Otto Warburg fue un fisiólogo Alemán que descubrió que las células cancerígenas producían lactato incluso en presencia de oxígeno.

Ese lactato se produce a partir de la glucosa (más concretamente, del piruvato en que ésta se transforma) en un proceso llamado fermentación, que no utiliza oxígeno.

Ese proceso ocurre en el citosol de las células tumorales, que apenas usan (o nada en absoluto) las mitocondrias para oxidar el piruvato. La oxidación necesita la presencia de oxígeno, pero, aunque en los tumores frecuentemente hay zonas hipóxicas muy peligrosas, la fermentación tumoral sucede incluso aunque la concentración de oxígeno sea normal. La célula “decide” fermentar y producir lactato en vez de oxidar.

El consumo de glucosa en los tejidos que presentan el efecto Warburg es órdenes de magnitud superior al resto. El cáncer, uno de esos tejidos, puede consumir 250 veces más glucosa de lo normal.

Otto Warburg

A esa fermentación aeróbica (fermentación incluso en presencia de oxígeno) se la conoce como “efecto Warburg” y es el término más frecuentemente asociado al cáncer en todas las búsquedas realizadas en la base de datos médica PubMed.

Comparación entre metabolismo de la glucosa en células diferenciadas y en tejidos proliferativos/neoplasias. doi: 10.18632/oncotarget.12564

No es sólo una hipótesis, sino una realidad objetiva, contrastada ya mediante una tonelada de estudios (estudio, estudio, estudio; hay literalmente centenares) y ya existe una prueba de concepto utilizada a diario y basada en el efecto Warburg: el PET, o tecnología de emisión de positrones, que utiliza un análogo de la glucosa marcado radioactivamente.

Al inyectarse al enfermo, los tumores captan ávidamente el análogo de la glucosa al “confundirlo” con ella y se acumula en ellos. La señal radioactiva del marcador se puede registrar y delimita así en las imágenes el tamaño y malignidad del tumor, porque a mayor captación del análogo de la glucosa, mayor malignidad.

El efecto Warburg es, además, un mecanismo implicado en otros procesos patológicos como la sepsis (estudio). Pero no es específico de dichos procesos patológicos, sino que es usado por todo tejido (sano inclusive) que requiera proliferar rápidamente. Sobre todo por las células del sistema inmune, cuando necesitan activarse.

De hecho, si hay proliferación habrá fermentación. Y viceversa: si hay fermentación habrá proliferación.

Recuerda este hecho porque tiene dos implicaciones:

• Una célula cuyas mitocondrias estén dañadas y no pueda oxidar combustibles en ella, fermentará y, por tanto, proliferará.
• Una célula cuyas mitocondrias NO estén dañadas, pero esté situada en una zona hipóxica, con baja concentración de oxígeno, fermentará y, por tanto, proliferará. La hipoxia es una señal universal de proliferación.

Warburg planteó la hipótesis de que las mitocondrias tumorales estaban dañadas y habían perdido su capacidad de oxidar el piruvato (que proviene de la glucosa), lo que las obligaba a fermentarlo según el mecanismo ya descrito, pero esta hipótesis debe ser matizada, y lo hice en el libro que dediqué al metabolismo tumoral, el tomo III de la Enciclopedia del cáncer.

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Por tanto, que el cáncer consume mucha más glucosa que la mayoría de los tejidos sanos no es una suposición que deba ser confirmada, sino una realidad factual y objetiva.

Sabemos entonces, con certeza, que NO darle al tumor lo que necesita para proliferar (bajar los niveles de glucosa disponible) será beneficioso para el paciente. Ahora bien, queda comprobar cuánto de beneficioso resultaría bajar esos niveles y si el tumor puede usar combustibles alternativos para sortear esa escasez específica.

Porque entre el todo (“si lo privamos de glucosa el tumor muere”) y la nada (“no tiene sentido quitar la glucosa porque puede usar otros combustibles como sustitutos”) hay un océano de matices.

¿Qué significa “alimentarse” cuando hablamos de un tumor?

Lo mismo que cualquier otro tejido que necesite proliferar rápidamente, éste necesita tres cosas para medrar:

• Energía.
• MATERIAL para construir nuevas células y soporte estructural del tejido.
• Mantener un adecuado equilibrio redox entre oxidantes y antioxidantes (ambos imprescindibles, pero dañinos cuando hay desequilibrios entre uno y otro).

Estas son las claves de las que pocos hablan, seguramente porque no lo comprenden bien. Se enfocan en el aspecto energético y en “matar de hambre” al tumor, pero no saben que, de esos 3 puntos, los más delicados para el tumor son el 2 y el 3, porque con el 1 siempre tendrá menos problemas.

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La fermentación es un proceso mucho menos eficiente para obtener energía que la oxidación. El tumor obtiene con ella mucha menos energía por unidad de combustible que con el proceso oxidativo. Entonces, ¿Por qué la utiliza?

Quizá porque las mitocondrias están dañadas y no tiene otra opción, cierto, pero hay evidencias de que no es del todo cierto y quizá haya otros 4 motivos:

• Porque es un proceso muy RÁPIDO y el tumor “necesita” crecer rápidamente.
• Porque de las enormes cantidades de glucosa el tumor obtiene un escaso material constructivo, ANABÓLICO, para construir nuevo tejido tumoral.
• Porque en ese proceso anabólico obtiene también abundantes antioxidantes, para contrarrestar la enorme cantidad de oxidantes que se generan en su interior y que podrían dañarlo.
• Porque puede obtener energía de otras fuentes y la ineficiencia energética de la fermentación no es tan problemática. Además, la mala “calidad” de la fermentación para extraer energía de la glucosa se suple con mucha mayor cantidad y por eso el tumor acapara con avidez toneladas de glucosa.

Es decir: las necesidades más perentorias del tumor son de material “constructivo” y de antioxidantes, NO de energía, que puede obtener (quizá) de otros procesos.

El tumor quizá sí pueda obtener energía en parte de las grasas (lo expliqué en los libros y en artículos como este), pero su material constructivo “preferido” y sus antioxidantes los obtiene del procesamiento de la glucosa (y de la glutamina) (artículo, articulo, artículo).

¿Qué otras cosas “come” el tumor? ¿Puede “sustituir” a la glucosa con ellas?

Dejemos claro primero una cosa: un tumor es un tejido orgánico y, como tal, no se inventa procesos metabólicos. Hace aproximadamente lo mismo que otros tejidos y procesos (es similar a lo que ocurre en heridas, embriones y tejido infectado), pero con ciertas diferencias cuantitativas y cualitativas, que provienen quizá de ciertos “fallos en su maquinaria”

• Cuantitativas: necesita mucho más ciertas sustancias: glucosa, glutamina, metionina, hierro, cobre, etc
• Cualitativas: usa variaciones de algunas enzimas (llamadas isoformas), que a veces son muy distintas de las de los tejidos sanos. Sus procesos metabólicos son similares a otros del organismo, pero no el diseño de esos catalizadores que son las enzimas.

Esas diferencias cualitativas y cuantitativas son las que podemos explotar con acciones terapéuticas.

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Además de glucosa y glutamina, el tumor necesita metionina de manera aún más perentoria para construir material anabólico (artículo).

También puede consumir ácidos grasos, pero sólo para obtener energía. NO puede obtener material anabólico (“ladrillos” constructivos) a partir de ellos. Un tumor que sólo “se alimentara” de ácidos grasos no podría crecer, sólo mantenerse.

También “se come” directamente, como si de macrófagos se tratara, otras células, que degrada para su beneficio con varias formas de canibalismo, o recicla partes celulares mediante autofagia. En función de dónde se produzca dicha autofagia, esta podría quizá ayudar a crecer al tumor (si sucede en las células de soporte NO tumorales) o por el contrario puede precipitar su muerte (si sucede en las propias células tumorales). Lo expliqué en este artículo.

Porque puede que exista el llamado efecto Warburg reverso, que expliqué en este otro artículo, en el que las células de soporte del tumor son “pastoreadas” por las del tumor.

Es decir, hay varias maneras en que el tumor puede obtener energía, pero el material constructivo es más escaso si se reduce el aporte de glucosa y se impide el procesamiento de la glutamina: la autofagia y el canibalismo son procesos más lentos y están limitados por el aporte de esas células NO tumorales que habitan el microambiente tumoral.

Para finalizar este repaso muy sucinto (que describo en profundidad en el tomo III de la enciclopedia) hablaremos ahora de otro combustible que muchos mencionan.

¿Es cierto que el tumor consume más lactato que glucosa?

La fermentación del piruvato produce lactato, que se expulsa al exterior del microambiente tumoral y ayuda a desactivar al sistema inmunitario infiltrado en él.

En el artículo dedicado al efecto Warburg reverso hablé del lactate shuttle: la posibilidad de que algunas células de soporte del tumor sean las que utilicen el efecto Warburg, generen lactato, se lo pasen a las células tumorales y éstas lo aprovechen metabólicamente, oxidándolo en las mitocondrias (que según esta hipótesis no estarían dañadas). Es decir, estaríamos dando la razón a quienes dicen que el tumor usa lactato como combustible.

Ok. Y, ¿De dónde saldría ese lactato…?

De la fermentación de la glucosa…

Es decir, ya sea debido al efecto Warburg o al Warburg reverso, el lactato procedería de la glucosa y, por tanto, controlar el nivel de glucosa, controlaría el de lactato.

¿Tiene sentido por tanto bajar los niveles de glucosa sanguínea cuando se padece cáncer?

Por supuesto. La evidencia que relaciona la hiperglicemia con peor pronóstico en pacientes de cáncer se acumula. No sólo por el mero hecho de la cantidad de glucosa disponible para el tumor, sino por la inflamación y alteración endocrina e inmunometabólica que ocasiona (estudio, estudio, estudio).

La glucosa es el combustible anabólico preferido del tumor. Aunque tendría otras alternativas para obtener ladrillos constructivos de nuevo tejido, la proliferación sería más lenta y difícil, y medidas adicionales para bloquear la adquisición de material mediante autofagia, inhibir las enzimas tumorales que permiten aprovechar la glutamina y restringir el aporte de metionina, harían sinergia con la disminución de niveles de glucosa.

Por esa razón no debemos usar dicotomías manipuladoras, que no definen adecuadamente la situación. No es una cuestión de todo o nada: restringir la glucosa NO servirá por sí sola para “matar al tumor”, pero la glucosa NO puede ser sustituida fácilmente por otros combustibles anabólicos por parte del tumor.

Con ese hecho no conseguiríamos matar al cáncer, pero sí ponerle un potente palo en las ruedas que frenaría su avance o lo haría más lento. Y eso posibilitaría que el resto de medidas que incidieran en otros procesos metabólicos tuvieran aún mayor potencia terapéutica. Ése es el matiz que necesitamos y es puro sentido común.

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En otros artículos para miembros y en los foros veremos cómo podemos disminuir esos niveles de glucosa, porque evitar la hiperglucemia y la resistencia a la insulina no sólo son estrategias terapéuticas para pacientes de cáncer, si no medidas preventivas para disminuir el riesgo de padecerlo.

Te aconsejo que no te pierdas lo que sucede en la comunidad OM.