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EN ABIERTO
He decidido poner en abierto este artículo, que normalmente debería ir destinado a miembros avanzados o profesionales, debido a la importancia de su contenido, que afecta a TODOS los pacientes de cáncer.
Porque hay una idea que lleva décadas instalada en la mente de médicos, pacientes y divulgadores: que ciertos cánceres son «hormonodependientes» (de mama y próstata, principalmente) y que el resto no tienen nada que ver con las hormonas.
El problema es que es errónea, otro de los sangrantes reduccionismos de la medicina en general y de la oncología en particular.
La evidencia de ese error es sólida, no sólo conceptualmente, sino práctica y clínica, gracias al potencial demostrado por un viejo fármaco contra múltiples “tipos” de cáncer, por vías que no se reducen sólo a su acción hormonal.
Vamos a analizar un tema fascinante que no afecta sólo a los pacientes de cáncer de mama o próstata sino a TODOS los pacientes de cáncer.
Indice
Todo cáncer vive instalado en un órgano que reside en un organismo sometido a la influencia global de múltiples sistemas hormonales, cada uno de los cuales no hace UNA sola cosa.
Lo mismo que el órgano sano se ve influenciado por TODO el paisaje hormonal (los estrógenos afectan no sólo a la mama o a los ovarios; los andrógenos no afectan sólo a próstata y testículos; las hormonas tiroideas no afectan sólo al tiroides; la insulina no afecta sólo al páncreas) el tumor se ve influenciado por esas mismas hormonas, porque posee múltiples receptores hormonales.
Escribí un par de densos artículos al respecto de los cánceres “hormonodependientes” en estos dos artículos: hormonas sexuales femeninas y hormonas sexuales masculinas para explicar el reduccionismo infame al que nos someten.
Nos enfocaremos en este artículo específicamente en los receptores de estrógenos: estos, particularmente una variante llamada ER-beta, se expresan en tumores de prácticamente todos los tejidos conocidos: pulmón, colon, próstata, endometrio, ovario, cerebro, páncreas y melanoma. Además, muchos tumores fabrican sus propios estrógenos localmente, independientemente de los niveles circulantes en sangre. Un tumor de pulmón, por ejemplo, tiene concentraciones internas de estradiol 2,2 veces superiores a las del tejido pulmonar sano. El tumor, en cierto sentido, se «crea su propio clima hormonal» (estudio, estudio, estudio, estudio).
Aquí tenemos que detenernos y analizar con mucha calma, porque este punto ha inducido a error a generaciones enteras de pacientes y oncólogos, y sigue siendo fuente de confusión permanente.
Cuando a alguien le diagnostican un cáncer de mama, una de las primeras cosas que hace el laboratorio es analizar si el tumor expresa ciertos receptores en su superficie: el receptor de estrógenos alfa (ER), el receptor de progesterona (PR) y el receptor HER2. Si los tres son negativos, el diagnóstico es «triple negativo». Si son positivos, «triple positivo». Y así con las combinaciones intermedias.
El problema fundamental de esta clasificación es que trata una categoría diagnóstica como si fuera una realidad biológica fija, completa e inamovible. No lo es, por 3 razones que la investigación reciente ha dejado muy claras, pero que a NADIE parece importar:
La clasificación de «triple negativo» o «ER-positivo» sale de analizar una diminuta muestra de tejido (lo que cabe en la aguja de una biopsia) extraída de un único punto del tumor. Esa muestra se convierte en el «pasaporte» del tumor para todo su tratamiento como si representara a TODO el tumor. Pero los tumores no son una masa homogénea.
Un estudio de 2025 encontró que el 34% de los tumores de mama contenían simultáneamente más de un subtipo molecular en distintas zonas del mismo tumor. Dicho en términos sencillos: una zona del tumor puede ser «triple negativo», la zona de al lado puede expresar receptor de estrógenos, y otra zona más puede ser HER2-positiva. Todo en el mismo tumor, en el mismo momento, en la misma paciente (estudio, estudio).
Cuando la biopsia cae en la zona «triple negativa», el tumor entero recibe ese diagnóstico, y todo el tratamiento se diseña en función de él. Las células de las otras zonas (con sus propios receptores y vulnerabilidades) quedan invisibles para el oncólogo y para el protocolo terapéutico (estudio, estudio).
La clasificación no solo es incompleta en el espacio: también lo es en el tiempo. El estatus de los receptores cambia a lo largo de la enfermedad, y ese cambio puede ser radical.
Esto significa que el tumor al que se está tratando en la recaída puede ser biológicamente muy diferente al tumor que se diagnosticó originalmente. Por eso el consenso clínico actual recomienda re-biopsiar los tumores en recurrencia. Pero en la práctica clínica habitual esto todavía no ocurre de forma sistemática y esta práctica sigue sin garantizar nada debido a lo que analizamos en la primera razón: que la biopsia vuelve a ver sólo un fragmento (estudio, estudio).
La clasificación «triple negativo» se llama así porque analiza solo tres marcadores: ER-alfa, PR y HER2. Pero hay un cuarto receptor que el panel estándar no mide: el receptor de estrógenos beta (ER-beta), una variante del receptor estrogénico con funciones a menudo opuestas a las de ER-alfa.
Pues bien: los tumores «triple negativos» (definidos precisamente por no tener receptores) sí expresan ER-beta. De hecho, la investigación muestra que ciertas isoformas de ER-beta tienen efectos antitumorales en este tipo de cáncer: su activación inhibe el crecimiento, la invasión y la metástasis. Hay ensayos clínicos en marcha evaluando tratamientos estrogénicos dirigidos a ER-beta en pacientes con «triple negativo» (artículo, estudio, estudio).
El nombre «triple negativo» describe una ausencia en el análisis estándar, NO una ausencia REAL de toda señalización estrogénica. Es como decir que una persona «no habla ningún idioma» porque no habla inglés, francés ni alemán, sin tener en cuenta que quizás habla perfectamente árabe y mandarín.
Todo esto apunta a un terrible error epistemológico muy profundo. La clasificación de tumores por receptores ha generado una ilusión de comprensión que puede ser más peligrosa que la ignorancia. Ha llevado a “buscar las llaves perdidas en un aparcamiento sólo donde hay luz”, cuando las llaves pueden estar en TODO el aparcamiento.
Es decir, ha llevado a pensar que:
Esta limitación no es exclusiva del cáncer de mama o de otro tumor considerado “hormonodependiente” como el de próstata. Es el mismo problema en todos los tumores sólidos: un cáncer de pulmón, de colon o de páncreas recibe una etiqueta basada en un fragmento, en un momento, basado en un panel de marcadores limitado (“sólo donde hay luz en el aparcamiento”. Y esa etiqueta determina años de tratamiento.
***
La ironía es que el sistema convencional busca una homogeneidad que les permita clasificarlos de manera heterogénea y buscar muchos fármacos patentables, cuando lo que algunos decimos es que TODOS los tumores son internamente heterogéneos a nivel molecular, pero que su comportamiento general es SIMILAR en todos: TODOS los cánceres son metabólicamente iguales y deberían ser tratados de manera semejante, sólo teniendo en cuenta las diferencias debidas al órgano primario y a su situación en el organismo, como analicé en este artículo.
Para entender los fármacos de los que vamos a hablar en este artículo, necesitamos una explicación sencilla (aunque el tema es MUY complejo, como constaté en dos artículos a los que hice referencia antes: este y este).
Los estrógenos (hay varios y con funciones diversas, cuyos valores relativos pueden ser muy variables) se fabrican en el cuerpo a partir de andrógenos (hormonas masculinas), gracias a una enzima llamada aromatasa.
Hasta aquí es lo que todos conocen o creen conocer. Pero hay una parte que los oncólogos desconocen por completo:
El tamoxifeno lleva en uso desde los años 70 del siglo XX, principalmente en cáncer de mama «hormonodependiente». Pero la investigación acumulada revela dos cosas fundamentales:
Este es un tema de extraordinaria complejidad. La composición de las membranas celulares es una pieza clave en el entendimiento del cáncer, porque determina el comportamiento de la célula tumoral.
Analicé ceramidas y esfingolípidos en el tomo III de la enciclopedia del cáncer. Aquí vamos a hacer un resumen muy superficial para que entiendas su importancia.
Las ceramidas son un tipo de lípido (una grasa) presente en la membrana de todas las células. Son, en esencia, una señal de muerte celular programada: cuando se acumulan en una célula, esta inicia el proceso de suicidio ordenado llamado apoptosis. Esto es exactamente lo que queremos en un tumor (estudio, estudio).
El problema es que las células tumorales han aprendido a deshacerse de esa señal. Lo hacen convirtiendo las ceramidas en una forma inactiva (la «glucosilceramida») o destruyéndolas con una enzima llamada ceramidasa ácida. Es como si el tumor tuviera un extintor automático que apaga la señal de muerte antes de que surta efecto (estudio).
Aquí entra en juego el tamoxifeno, con un mecanismo que tiene poco que ver con el estrógeno: bloquea directamente ese extintor. Inhibe tanto la conversión de ceramidas en su forma inactiva como la enzima ceramidasa ácida. El resultado neto es que las ceramidas se acumulan, y la señal de muerte llega a su destino. Este efecto se ha demostrado en células de leucemia, próstata, páncreas, colon, ovario y melanoma. Es decir, en tumores que clásicamente no se consideran «hormonodependientes» (estudio).
No estoy diciendo que estos tumores no se vean afectados por los niveles de estrógenos, SÍ les afecta, IGUAL QUE A LOS DE MAMA. Digo que, ADEMÁS, el tamoxifeno actúa sobre otras dianas adicionales, en TODOS los tumores.
Hay un tercer nivel de acción que conecta todo esto con la hipótesis más amplia sobre el cáncer y las hormonas.
Ciertos estrógenos no solo actúan sobre las células tumorales: también actúan sobre el sistema inmunitario. Y lo hacen de una forma conveniente para el tumor: promueven la generación de células llamadas MDSCs (células supresoras derivadas de mieloides), que son como «agentes dobles» del sistema inmune. En lugar de atacar al tumor, estas células lo protegen: suprimen a los linfocitos que deberían destruirlo y crean un escudo de impunidad (estudio, estudio). Las analicé en el tomo I de la enciclopedia, dedicada al Sistema inmunitario.
Lo más revelador es que este efecto del estrógeno sobre el sistema inmune ocurre incluso en tumores que no tienen receptor de estrógenos. El tumor no necesita «responder» al estrógeno directamente: le basta con que el estrógeno corrompa al sistema inmunitario del huésped. Bloquear el eje estrogénico (con tamoxifeno o con inhibidores de aromatasa) deshace ese escudo, independientemente del tipo de cáncer (estudio).
Y sí, esto VALE TAMBIÉN PARA LOS DE PRÓSTATA, que supuestamente sólo deben preocuparse de los niveles de andrógenos… Por eso es uno de los tumores con un tratamiento más terrible y yatrogénico, como dije en este artículo.
La teoría se sostiene en datos clínicos y preclínicos concretos:
Uno de los hallazgos más llamativos de los últimos años afecta directamente a la seguridad del tamoxifeno. La dosis de 20 mg diarios fue establecida de forma empírica en los años 70, sin ningún estudio de dosis-respuesta formal.
Ensayos recientes demuestran que 5 mg al día (la cuarta parte de la dosis habitual) reduce la recurrencia en un 50% y el riesgo de cáncer en un 75%. Y a esa dosis, los dos efectos secundarios más temidos (el riesgo de cáncer de endometrio y la trombosis venosa) prácticamente desaparecen del perfil de riesgo.
Es decir, durante décadas se usó este fármaco a dosis innecesariamente altas, generando una toxicidad que ocultó sus mecanismos más prometedores y limitó su uso en otros tipos de cáncer (artículo, estudio).
Como siempre hago, voy a la sinergia. Combinaciones de tratamientos que se potencian mutuamente.
Recordad, como repito machaconamente, que NO HAY UNA SOLA BALA MÁGICA y que esto va de aplicar múltiples intervenciones.
Descargad la Guía gratuita si aún no la tenéis y en todo este blog hablo de múltiples intervenciones que podrían multiplicar la probabilidad de remisión. Y en el curso rápido concentro y resumo este tema y propongo 3 protocolos para aplicar YA.
La investigación más reciente identifica varias intervenciones (farmacológicas y de estilo de vida) que potencian la acción terapéutica del tamoxifeno:
El antidiabético más prescrito del mundo: revierte la resistencia adquirida al tamoxifeno bloqueando la principal vía de escape del tumor cuando el receptor de estrógenos está bloqueado. El tumor, cuando pierde la señal estrogénica, activa el eje insulina/IGF-1/mTOR como alternativa. La metformina cierra esa puerta (estudio, estudio).
La analicé en este artículo y ha formado parte de varios protocolos que han conducido a remisiones completas de cáncer avanzado, que resumo en este artículo.
Quizás la sinergia más documentada y de las que más me han alegrado. Ciclos de 48 horas de ayuno potenciaron la actividad antitumoral del tamoxifeno en experimentos con ratones hasta producir regresiones tumorales completas (algo que ninguno de las dos acciones logra en solitario).
El mecanismo: el ayuno reduce drásticamente los niveles de insulina, IGF-1 y leptina, precisamente los factores que el tumor usa para escapar del bloqueo hormonal. La combinación también eliminó en ratones la hiperplasia endometrial que el tamoxifeno puede causar a dosis estándar (artículo, estudio).
Analicé el ayuno en este artículo.
Actúa sobre el mismo sistema inmunitario que el tamoxifeno, pero por una vía diferente y complementaria. Treinta minutos de ejercicio reducen las MDSCs tumorales (las células que protegen al tumor del sistema inmune) del 44,6% al 32,9%, con un aumento simultáneo del 175% en células NK citotóxicas. También incrementa directamente las ceramidas pro-apoptóticas en tejido tumoral (convergiendo con el mecanismo más potente del tamoxifeno) (estudio, estudio).
El ejercicio aporta además impresionantes ventajas metabólicas adicionales, que analicé en este artículo, por eso el entrenamiento de fuerza y potencia es LA PRIMERA MEDIDA QUE RECOMIENDO A TODO PACIENTE DE CÁNCER, incluso por delante de la quimioterapia
Inhiben las enzimas que degradan al tamoxifeno en el hígado, aumentando la concentración de su metabolito activo (4-OH-tamoxifeno) en sangre (estudio). También tienen MÚLTIPLES efectos propios que se suman a los del fármaco, como ha salido a relucir en muchos protocolos de varios artículos de este blog. Los analicé individualmente aquí y aquí.
El cáncer no es una enfermedad que ocurre en un órgano aislado. Es una alteración que ocurre en un organismo completo, con un sistema hormonal, un sistema inmunitario, un metabolismo y unas señales de comunicación celular que conectan todo.
Esa es la razón por la que clasificar un tumor como «triple negativo» o «hormonalmente independiente» y actuar como si eso definiera completamente su naturaleza metabólica es un reduccionismo con trágicas consecuencias reales.
TODOS los cánceres comparten una misma lógica metabólica de fondo: la misma reprogramación energética, las mismas vías de supervivencia, el mismo aprovechamiento del sistema hormonal e inmunitario del huésped.
El órgano donde aparece cambia. Pero el tumor que lo habita es similar en todos, como analicé en este artículo.
Las hormonas sexuales (estrógenos, andrógenos, progesterona) son parte de ese sistema de comunicación global. La idea de que un cáncer de pulmón, de próstata o de cerebro «no tiene nada que ver» con ese sistema es una simplificación que la biología va desmantelando año tras año.
Los tumores no viven aislados del huésped: utilizan sus sistemas, los manipulan, los ponen a su servicio. Y los fármacos que interfieren en esos sistemas (incluso los «viejos» como el tamoxifeno) pueden tener un alcance mucho mayor del que les hemos reconocido.
Generalmente mayor que el de las rutilantes nuevas estrellas de la oncología, que son vendidas a precio de diamante y cuya eficacia es la de un cristal barato y con graves efectos tóxicos.
El tamoxifeno es un ejemplo de algo que se reproduce constantemente: terapias que funcionan EN TODOS los cánceres y que deberían forzar un cambio conceptual que, de momento, la oncología oficial no está dispuesta a asumir.
Tendremos que forzarlo nosotros, con conocimiento y unión.
Para eso nació OM.
Gracias! Eres increíblemente generoso!
Gracias aquí una paciente que acaba de empezar a tomar tamoxifeno con bastante miedo, tras leerte tengo más esperanza
Totalmente de acuerdo. El abordaje integral es fundamental. Gracias a esta web se han abierto mis ojos y estoy siendo tratada con estos principios. Gracias
Los últimos párrafos son una lección admirable sobre medicina integrativa en la que no podría estar más de acuerdo. Para mi, tiene una lógica aplastante. Gracias Alfonso por tu trabajo.
Muchas gracias, maría